2002年,在马功伟执导的电视剧《我在天堂等你》中饰演刘毓蓉。自此开始演艺事业。
2005年,出演柳云龙执导的谍战剧《暗算》,在剧中饰演小芹。
2006年,在钱路劼执导的悬疑电影《天机》中饰演玉儿;同年,在青春励志电影《歌舞日记》中饰演秦老师;同年,在方刚亮执导的电影《打死不说我爱你》中饰演付姐。
2007年,出演陈福黔执导的战争喜剧《王保长新篇》,在剧中饰演小鱼儿;同年,在小岛执导的悬疑剧《食人鱼事件》中饰演黄梅。
2008年,在石伟执导的电视剧《有一个美丽的地方》中饰演陈榕;同年,在刘二威、刘娟执导的情感剧《真情母子》中饰演戴纯的婶婶,安倩云的妯娌汪美丽;同年,与张嘉译联合主演都市伦理剧《前妻回家》,在剧中饰演秦腔剧团演员彩梦而被观众所熟知。
2009年,参与雷献禾执导的电视剧《七十七封阵亡通知书》,在剧中饰演田青。之后再次与导演雷献禾合作,出演战争剧《节振国传奇》中近卫丸子一角,以及年代战争剧《红槐花》(原名《将军的女人》)中春雨一角。
2010年10月,参演的现代军旅剧《雪浴昆仑》在昆仑山下的叶城县开机,中饰演刀子嘴豆腐心的女人乔阿凤。
2011年,在讲述劳模申纪兰真人真事的故事电影《申纪兰》中饰演张金秀。
2012年,在彭沛执导的都市情景剧《人道》中饰演马里红;同年,还在何群执导的抗战题材电视剧《零炮楼》中饰演杨翠花;同年,在电影《家乡的彩虹》中饰演张虹;7月,在关注内蒙古沙尘暴天气问题的电影《绿色的梦》中饰演张文秀,带病敬业拍戏;同年,在《军人的妻子》中饰演李玉琴。
2013年,5月签约了典范文化,之后在沈燕林执导的都市伦理剧《家有一老》中饰演都市女强人钱莎莎;同年,搭档范雨林出演了人文题材战争电影《残团》和《北燕南鸣》;8月,在战争剧情电影《郓城攻坚战》中饰演解放军战士大鹏的妻子桂云。
2014年,在游晓锦执导的电视剧《鲜花盛开的村庄》中饰演李芙蓉。同年出演电视剧《穿警服的那些女孩儿》饰演陶小然。
2015年3月,参演的长篇抗战史诗剧《硬骨头》在雪乡开机,在剧中饰演钢刺行动队唯一女队员叶枫,公开身份四季美裁缝铺女老板;4月,参演的战争偶像剧《铁血军歌》杀青,在剧中饰演家道中落、在娱乐场所卖唱的交际花叶芙蓉。
2016年4月16日,在美国参加第49届休斯敦国际电影节,李梅可参与主演的《出山》获得休斯敦电影节最高奖雷米奖,同时获得了人物传记类金奖;6月,参演的全景式历史正剧《天涯浴血》在央视一套播出,在剧中饰演的符大娥,在革命的洪流席卷而来时,毅然加入娘子军,她主要负责军人的伙食。
2017年1月,与巩峥、王珂领衔主演都市情感轻喜剧《找好男人嫁了吧》,李梅可在剧中饰演房物质而且富有野心的地产销售经理罗紫彤。
2022年3月14日,主演的电影《南溟奇缘之爱情树》定档在中国内地上映,在片中饰演欧阳佳佳。
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